Polymer microneedles/zh

位置數據

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地點	加拿大金斯頓
座標	北緯44°13'50.47"，西經76°28'52.76"

聚合物微針是微米級的針，通常呈現陣列狀排列，目前正開發用於經皮給藥和控釋。

隨著更先進藥物的研發，對更先進的給藥方式的需求也隨之而來。 DNA和蛋白質類化合物無法口服（因為它們在被吸收前就會在胃中分解），而皮下注射^相當疼痛且具有侵入性。因此，透皮給藥成為一種頗具吸引力的解決方案。大多數透皮貼片面臨的問題^{是皮膚滲透性}低。雖然可以透過藥物和超音波來提高皮膚滲透性，但效果有限。微針已被證明可以顯著提高皮膚滲透性，從而實現藥物的有效遞送。^{[ 1 ]}

過去，微針由金屬、矽和玻璃製成。^{[ 2 ]}如今，一些極具前景的技術專注於聚合物，因為它們具有生物相容性、可生物降解性且易於製造。它們可以在體內安全降解，從而提供一種藥物輸送方法^{[ 3 ]}，並消除針頭斷裂和嵌入皮膚的風險。

微針的形狀和尺寸多種多樣，但通常為圓形。針尖的形狀可以是錐形、鑿形或斜面形。針尖最重要的特徵是必須鋒利，才能有效刺穿皮膚。微針的長度從 150 微米到 1500 微米不等，但並非整個長度都會刺穿皮膚。皮膚表面覆蓋著毛髮和細小的皺紋，因此並非完全平坦。理想情況下，微針的穿透深度應僅足以穿過皮膚表層約 15 微米（即角質層^） ，因此不會深入到觸及神經的程度。^{[ 1 ]}

^{使用鈣黃綠素W} （一種特別難以經皮給藥的化合物）進行測試時，微針插入後皮膚滲透性增加了1000倍。微針插入10秒後取出，皮膚滲透性增加了10000倍；一小時後取出，皮膚滲透性增加了近25000倍。當微針持續插入時，皮膚滲透性降低，因為微針本身會堵塞皮膚上形成的小孔。^{[ 1 ]}

計算表明，尖端直徑為25 μm、底部直徑為200 μm、界面面積為490 μm²的聚合物微針，其插入力為0.058 N。不同長度的微針的斷裂力在700-1500 μm的長度範圍內從0.22 N/針降至0.10 N/針。這是因為隨著長度的增加，柱體因屈曲而失效的負荷會降低。然而，這些計算表明，聚合物微針的強度足以承受插入力，其安全係數為1.7-3.8，具體數值取決於微針的長度。類似的計算表明，斷裂力隨底部直徑的增加而增加，且聚乙醇酸（PGA）的斷裂力（0.32 N）高於^聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA ^）的斷裂力（0.06 N）。^{[ 4 ]}因此，只要幾何形狀和材料選擇得當，插入時針頭斷裂就不是什麼問題。

大多數微針都是透過微成型工藝製造的，該工藝類似於傳統的注塑成型^。這種工藝非常適合大規模生產。然而，必須先製作一個母模來提供模具。

微針母版結構是透過光刻技術製備的^。首先，在通常為玻璃或矽的基底上塗覆一層耐蝕刻層，例如鉻或氮化矽。這可以透過多種方法實現，例如濺射^或化學氣相沉積。^然後，利用光刻技術對此保護層進行圖案化，以在基底上形成所需尺寸和形狀的微針陣列。接下來，可以對基底進行蝕刻，以形成微針尖端形狀（用於斜面尖端微針）或整合微透鏡（用於錐形微針）。透過離子蝕刻去除保護層，^並將SU-8光刻膠^旋塗到圖案化的基底上。對於斜面尖端微針，將所需形狀和陣列的光遮罩^放置在SU-8上，並以紫外光照射。這會導致分子鏈交聯，曝光的材料固化。然後顯影去除未交聯的聚合物，留下所需的微針陣列。對於錐形針狀結構，製程類似。首先在玻璃基板上蝕刻半圓形微透鏡陣列。然後在玻璃基板背面使用相同陣列的不透明光掩模進行圖案化。接著在基板上塗覆SU-8W光刻膠^，並以紫外光照射背面。微透鏡將紫外光聚焦成錐形，使該區域的聚合物交聯。未交聯的聚合物再次顯影去除，留下所需針狀結構的母模。最後將這些母模烘烤硬化。^{[ 1 ]}

接下來，將聚二甲基矽氧烷（PDMS）澆注到母模上，形成陰模，用於微成型快速複製。 PDMS 模具和母模都可以重複使用。然而，破損一直是個問題。^{[ 5 ]}

雖然注塑微成型技術相當快速且高效，但製作母模卻需要很長時間。硬烘烤可能需要 12 小時以上，而 PDMS 模具的固化也需要 12 小時。^{[ 1 ]}

射出成型^是一種非常成熟且有效率的工藝，但在微尺度下卻存在著許多難題。由於長寬比高且聚合物熔體黏度相對較高，微型模具填充不完全的情況十分常見。因此，注塑成型必須在較高的模具溫度和熔體溫度（本質上是聚合物的熔點）下進行。模具和零件在脫模前都必須冷卻，這也增加了成型週期。高長寬比的成型週期可能長達7-9分鐘。大多數微型注塑機還配備真空裝置，以防止氣泡產生和填充不完全。^{[ 6 ]}這些因素顯著增加了成型的複雜性。基於聚合物顆粒的微型成型技術可以解決其中的許多問題。

基於聚合物顆粒的微成型是將聚合物微粒填充到模具中，並使用適當的方法（超音波焊接^或熔化）將它們粘合在一起，從而形成所需結構的過程。

首先，製備粒徑為 1 至 30 μm 的微粒。這可以透過噴霧乾燥或雙乳液法來實現^。這兩種技術都需要含有待包封藥物（如有）、聚合物和溶劑（例如乙酸乙酯^（噴霧乾燥）或二氯甲烷（^乳液））的溶液。為了製備多層微針，將包封所需藥物的 PLGA 微粒倒入 PDMS 模具中。在真空烘箱中以 140℃ 烘烤 5 分鐘，然後冷卻。熔化後體積的減少（由粒徑控制）使得模具可以填充更多顆粒。這次將聚乙二醇( ^PEG ) 顆粒和 PLGA 顆粒倒入模具中。在真空烘箱中於 70℃ 加熱 5 分鐘。 PEG 顆粒熔化，但 PLGA 顆粒和先前的 PLGA 層不會熔化。這樣，藥物就可以被封裝在PLGA中以進行釋放，並且可以建構多層結構。^{[ 3 ]}聚合物在體內的降解速率可以用來控制藥物的釋放速率。如果使用不同的層，則微針內各層的降解速率可以有所不同。

與傳統的熔融微成型相比，這項技術具有許多優勢。首先，由於顆粒比黏稠的聚合物熔體更容易流動，因此可以在室溫常壓下填充模具。此外，待輸送的藥物不會受到損傷，並可由熔點高的聚合物來保護。^{[ 3 ]}此外，藥物的加熱時間也大大縮短，因為在註塑成型過程中，熔體必須持續加熱才能保持流動性。該工藝易於規模化生產，其周期時間僅比傳統微成型略長。週期時間包括每層的填充、烘烤和冷卻時間。因此，週期時間與層數成正比。如果只有一層，則週期時間可以與傳統熔融成型非常接近（約7-9分鐘）。

雖然這種方法顯著提高了微針的生產效率，但仍需要母模，而這是最耗時的步驟。透過雙光子^W誘導聚合^W，可以完全消除母模的製備。

雙光子聚合技術利用雷射固化光反應聚合物。目前該技術僅適用於商品名為Ormocer的有機-無機雜化材料。

製備由起始分子和單體組成的樹脂。將鈦藍寶石雷射產生的飛秒脈衝聚焦到該樹脂的特定區域。雷射聚焦處的樹脂吸收脈衝光子並交聯成聚合物。反應如下圖所示：

雷射穿過離焦樹脂而不對其造成影響。未交聯的聚合物可用溶劑溶解，留下所需的微結構。此工藝只需一步即可完成，且微結構可在CAD程式中設計，因此將大大簡化母模的製造。此外，還可以生產更多種類的微針形狀，包括空心針。目前正在研究使用生物相容性和生物可降解聚合物來實現相同效果，這或許有一天能完全消除模塑製程的必要性。^{[ 7 ]}

這只是雙光子聚合技術的一個應用實例。它可以應用於多種微加工需求，尤其是在生物醫學領域。

如果進一步研發，聚合物微針有望在發展中國家的免疫接種和疫苗接種中發揮作用。這種貼片體積小、便於攜帶，即使幾乎沒有或完全沒有醫學訓練的人員也能進行操作。

隨著生物感測器的未來發展，也可以透過微小的貼片來抽取和檢測血液^{[ 8 ]}。