Polymer microneedles/聚合物微针

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地点	加拿大金斯顿​
坐标	北纬44°13'50.47"，西经76°28'52.76"

聚合物微针是微米级的针，通常呈阵列状排列，目前正开发用于透皮给药和控释。

随着更先进药物的研发，对更先进的给药方式的需求也随之而来。DNA和蛋白质类化合物无法口服（因为它们在被吸收前就会在胃中分解），而皮下注射^又相当疼痛且具有侵入性。因此，透皮给药成为一种颇具吸引力的解决方案。大多数透皮贴剂面临的问题^{是皮肤渗透性}低。虽然可以通过药物和超声波来提高皮肤渗透性，但效果有限。微针已被证明可以显著提高皮肤渗透性，从而实现药物的有效递送。^{[ 1 ]}

过去，微针由金属、硅和玻璃制成。^{[ 2 ]}如今，一些极具前景的技术专注于聚合物，因为它们具有生物相容性、可生物降解性且易于制造。它们可以在体内安全降解，从而提供一种药物输送方法^{[ 3 ]}，并消除针头断裂和嵌入皮肤的风险。

微针的形状和尺寸多种多样，但通常为圆形。针尖的形状可以是锥形、凿形或斜面形。针尖最重要的特征是必须锋利，才能有效地刺穿皮肤。微针的长度从 150 微米到 1500 微米不等，但并非整个长度都会刺穿皮肤。皮肤表面覆盖着毛发和细小的皱纹，因此并非完全平坦。理想情况下，微针的穿透深度应仅足以穿过皮肤表层约 15 微米（即角质层^） ，因此不会深入到触及神经的程度。^{[ 1 ]}

^{使用钙黄绿素W} （一种特别难以经皮给药的化合物）进行测试时，微针插入后皮肤渗透性增加了1000倍。微针插入10秒后取出，皮肤渗透性增加了10000倍；一小时后取出，皮肤渗透性增加了近25000倍。当微针长时间留在皮肤内时，渗透性降低，因为微针本身会堵塞皮肤上形成的小孔。^{[ 1 ]}

计算表明，尖端直径为25 μm、底部直径为200 μm、界面面积为490 μm²的聚合物微针，其插入力为0.058 N。不同长度的微针的断裂力在700-1500 μm的长度范围内从0.22 N/针降至0.10 N/针。这是因为柱体因屈曲而失效时的载荷随长度增加而降低。然而，这些计算表明，聚合物微针的强度足以承受插入力，其安全系数为1.7-3.8，具体数值取决于微针的长度。类似的计算表明，断裂力随底部直径的增加而增加，并且聚乙醇酸（PGA）的断裂力（0.32 N）高于^聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA ^）的断裂力（0.06 N）。^{[ 4 ]}因此，只要几何形状和材料选择得当，插入时针头断裂就不是什么问题。

大多数微针都是通过微成型工艺制造的，该工艺类似于传统的注塑成型^。这种工艺非常适合大规模生产。然而，必须先制作一个母模来提供模具。

微针母版结构是通过光刻技术制备的^。首先，在通常为玻璃或硅的基底上涂覆一层耐蚀刻层，例如铬或氮化硅。这可以通过多种方法实现，例如溅射^或化学气相沉积。^然后，利用光刻技术对该保护层进行图案化，以在基底上形成所需尺寸和形状的微针阵列。接下来，可以对基底进行蚀刻，以形成微针尖端形状（用于斜面尖端微针）或集成微透镜（用于锥形微针）。通过离子蚀刻去除保护层，^并将SU-8光刻胶^旋涂到图案化的基底上。对于斜面尖端微针，将所需形状和阵列的光掩模^放置在SU-8上，并用紫外光照射。这会导致分子链交联，曝光的材料固化。然后显影去除未交联的聚合物，留下所需的微针阵列。对于锥形针状结构，工艺流程类似。首先在玻璃基板上蚀刻出半圆形微透镜阵列。然后在玻璃基板背面使用相同阵列的不透明光掩模进行图案化。接着在基板上涂覆SU-8W光刻胶^，并用紫外光照射背面。微透镜将紫外光聚焦成锥形，使该区域的聚合物发生交联。未交联的聚合物再次显影去除，留下所需针状结构的母模。最后将这些母模烘烤硬化。^{[ 1 ]}

接下来，将聚二甲基硅氧烷（PDMS）浇注到母模上，形成阴模，用于微成型快速复制。PDMS 模具和母模都可以重复使用。然而，破损一直是个问题。^{[ 5 ]}

虽然注塑微成型技术相当快捷高效，但制作母模却需要很长时间。硬烘烤可能需要 12 小时以上，而 PDMS 模具的固化也需要 12 小时。^{[ 1 ]}

注塑成型^是一种非常成熟高效的工艺，但在微尺度下却存在诸多难题。由于长宽比高且聚合物熔体粘度相对较高，微型模具填充不完全的情况十分常见。因此，注塑成型必须在更高的模具温度和熔体温度（本质上是聚合物的熔点）下进行。模具和零件在脱模前都必须冷却，这也增加了成型周期。高长宽比的成型周期可能长达7-9分钟。大多数微型注塑机还配备真空装置，以防止气泡产生和填充不完全。^{[ 6 ]}这些因素显著增加了成型的复杂性。基于聚合物颗粒的微型成型技术可以解决其中的许多问题。

基于聚合物颗粒的微成型是将聚合物微粒填充到模具中，并使用适当的方法（超声波焊接^或熔化）将它们粘合在一起，从而形成所需结构的过程。

首先，制备粒径为 1 至 30 μm 的微粒。这可以通过喷雾干燥或双乳液法实现^。这两种技术都需要含有待包封药物（如有）、聚合物和溶剂（例如乙酸乙酯^（喷雾干燥）或二氯甲烷（^乳液））的溶液。为了制备多层微针，将包封所需药物的 PLGA 微粒倒入 PDMS 模具中。在真空烘箱中于 140℃ 下烘烤 5 分钟，然后冷却。熔化后体积的减小（由粒径控制）使得模具可以填充更多颗粒。这次将聚乙二醇( ^PEG ) 颗粒和 PLGA 颗粒倒入模具中。在真空烘箱中于 70℃ 下加热 5 分钟。PEG 颗粒熔化，但 PLGA 颗粒和之前的 PLGA 层不会熔化。这样，药物就可以被封装在PLGA中以进行释放，并且可以构建多层结构。^{[ 3 ]}聚合物在体内的降解速率可以用来控制药物的释放速率。如果使用不同的层，则微针内各层的降解速率可以有所不同。

与传统的熔融微成型相比，这项技术具有诸多优势。首先，由于颗粒比粘稠的聚合物熔体更容易流动，因此可以在室温常压下填充模具。此外，待输送的药物不会受到损伤，并可由熔点高的聚合物进行保护。^{[ 3 ]}此外，药物的加热时间也大大缩短，因为在注塑成型过程中，熔体必须持续加热才能保持流动性。该工艺易于规模化生产，其周期时间仅比传统微成型略长。周期时间包括每层的填充、烘烤和冷却时间。因此，周期时间与层数成正比。如果只有一层，则周期时间可以与传统熔融成型非常接近（约7-9分钟）。

虽然这种方法显著提高了微针的生产效率，但仍然需要母模，而这是最耗时的步骤。通过双光子^W诱导聚合^W，可以完全消除母模的制备。

双光子聚合技术利用激光固化光反应聚合物。目前该技术仅适用于商品名为Ormocer的有机-无机杂化材料。

制备由起始分子和单体组成的树脂。将钛蓝宝石激光器产生的飞秒脉冲聚焦到该树脂的特定区域。激光聚焦处的树脂吸收脉冲光子并交联成聚合物。反应如下所示：

激光穿过离焦树脂而不对其造成影响。未交联的聚合物可用溶剂溶解，留下所需的微结构。该工艺只需一步即可完成，且微结构可在CAD程序中设计，因此将大大简化母模的制造。此外，还可以生产更多种类的微针形状，包括空心针。目前正在研究使用生物相容性和生物可降解聚合物实现相同效果，这或许有一天能完全消除模塑工艺的必要性。^{[ 7 ]}

这只是双光子聚合技术的一个应用实例。它可以应用于多种微加工需求，尤其是在生物医学领域。

如果进一步研发，聚合物微针有望在发展中国家的免疫接种和疫苗接种中发挥作用。这种贴片体积小、便于携带，即使几乎没有或完全没有医学培训的人员也能进行操作。

随着生物传感器的未来发展，也可以通过微小的贴片抽取和检测血液^{[ 8 ]}。